ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΥ

 

Σύνδρομο Kallman

Το σύνδομο του Καllman συνίσταται σε εκ γενετή απομονωμένο ιδιοπαθή υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό και ανοσμία.Το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για την μορφή της νόσου που συνδέεται με το Χ χρωμόσωμα,την Κallman1,αποκωδικοποιεί μια πρωτεΐνη την ανοσμίνη που παίζει ρόλο κλειδί στην μετανάστευση GnRh νευρώνων και οσφρητικών νεύρων στον υποθάλαμο.Επιπρόσθετα εκτός από την μορφή της νόσου που οφείλεται σε γονίδιο που συνδέεται με το Χ χρωμόσωμα έχουν αναφερθεί και μορφές της νόσου  που οφείλονται σε αυτοσωμικό επικρατές ή και υπολειπόμενο γονίδιο.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΓΝΩΡΙΣΜΑΤΑ

Άρρενες πάσχοντες από σύνδρομο του Kallman παρουσιάζουν ανοσμία εξαιτίας της αγενεσίας των οσφρητικών λοβών και δευτεροπαθή υπογοναδισμό λόγω ανεπάρκειας της  γοναδολιβερίνης (γοναδοεκλυτίνης-GnRh-Gonadotropin-releasing Hormone).Στην πορεία μοριακών και γενετικών μελετών  της νόσου που είναι συνδεμένη με το Χ χρωμόσωμα βρέθηκαν συμπτώματα  μονόπλευρης νεφρικής αγενεσίας, πανομοιότυπες κινήσεις των χεριών(αμφίχειρη συνκινησία),pes cavus,παρεγκεφαλιδική αταξία,κωφώτητα,λαγόχειλο, λυκόστομα,καθυστερημένη οστική ηλικία.Η συνκινησία είναι ένα από τα πιο συχνά ευρήματα και αποδίδεται σε έλλειψη ανασταλτικών ινών ανάμεσα στα δύο εγκεφαλικά ημισφαίρια.Παρουσιάζονται επίσης ανωμαλίες των σεξουαλικών οργάνων όπως κρυψορχία, ατροφία των όρχεων. Συχνά εμφανίζεται γυναικομαστία και ευνουχοειδή κατάσταση.Το τουρκικό εφίππιο εμφανίζεται σε όλες τις περιπτώσεις φυσιολογικό.Σε βιοψία των όρχεων παρουσιάζονται μειωμένοι οι αριθμοί των σπερματικών κυττάρων και η σπερματογένεση βρίσκεται σε πρώιμο σπερματοκυτταρικό στάδιο.Τα κύτταρα του Leydig δεν μπορούν να ταυτοποιηθούν ιστολογικά.

ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΓΝΩΡΙΣΜΑΤΑ

Οι επιστήμονες έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι οι ασθενείς με σύνδρομο Kallman έχουν ανεπάρκεια στη λειτουργία τόσο των κυττάρων Leydig όσο και των κυττάρων του υποθαλάμου.Κατέδειξαν εξασθενημένη έκκριση των ορμονών FSH (Follicle Stimulating Hormone-θυλακιοτρόπος ορμόνη)και LH(Luteinizing Hormone-ωχρινοτρόπος ορμόνη)και μη ανταπόκριση των κυττάρων Leydig στη γοναδοτροπίνη.Θεραπεία με χοριακή γοναδοτροπίνη  μπορεί να διορθώσει την κρυψορχία και να αποκαταστήσει τη γονιμότητα ακόμα και σε ενήλικους άρρενες .

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Οι έρευνες έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι οι περιπτώσεις Kallman έχουν οικογενή χαρακτήρα και εμφανίζονται σε οικογένειες  που έχουν μεμονωμένη ανοσμία.

ΠΛΗΘΥΣΜΙΑΚΗ ΓΕΝΕΤΙΚΗ

Η αναλογία ανάμεσα σε αυτούς που πάσχουν από το σύνδρομο Kleinefelter και το σύνδρομο Kallman είναι ένα προς δέκα.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Η κυριότερη ηλικία διάγνωσης είναι περίπου 25 ετών.Επειδή η θεραπευτική επιτυχία με αναπληρωματική θεραπεία  που οδηγεί σε έκκριση στεροïδών και ακόμα και αναπαραγωγή εξαρτάται από την ηλικία που γίνεται η διάγνωση η όσο το δυνατόν νωρίτερη διάγνωση είναι ιδιαίτερα σημαντική.Ο Birnbacher έκανε τη διάγνωση του συνδρόμου σε ενα βρέφος μόλις τριών μηνών το οποίο παρουσίαζε υπογοναδισμό,μικρό πέος και αμφοτερόπλευρη κρυψορχία.Έδειχνε επίσης ανεπαρκή ανταπόκριση της ωχρινοτρόπου ορμόνης(LH) της θυλακιοτρόπου ορμόνης(FSH) και της τεστοστερόνης στη χοριακή γοναδοτροπίνη.Πρόσθετες εξετάσεις έδειξαν υποπλασία στον ρινεγκέφαλο.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ

Η ανοσμία στο σύνδρομο Kallman οφείλεται στην έλλειψη νευρώνων στον εγκέφαλο που λαμβάνουν σήματα από τους νευρίτες που προέρχονται από τους οσφρητικούς νευρώνες.Τα μικρά γεννητικά όργανα είναι αποτέλεσμα της έλλειψης γοναδολιβερίνης(GnRh) η οποία διεγείρει τον ανώτερο υποθάλαμο για την έκκριση της ωχρινοτρόπου ορμόνης που είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη των γονάδων και την ωρίμανση των γαμετών.Πρόσφατα ανακαλύφθηκε  ότι τα εκκριτικά νευρικά κύτταρα της γοναδολιβερίνης(γοναδοεκλυτίνη)(GnRh)δεν προέρχονται από τον υποθάλαμο αλλά από το οσφρητικό επιθήλιο της μύτης σε εμβρυικό στάδιο και μεταναστεύουν στην περιοχή του υποθαλάμου του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ανάπτυξης (Εικόνα).

Οι νευρίτες από τους οσφρητικούς υποδιχείς εισέρχονται στον εγκέφαλο για να δημιουργήσουν σύναψη με τον οσφρητικό βολβό ενώ τα κυτταρικά σώματα αυτών των νευρικών νυττάρων παραμένουν στην αναπτυσσόμενη μύτη.Οι ασθενείς με σύνδρομο Kallman δεν έχουν οσφρητικό βολβό αφού η ανάπτυξη οσφρητικού βολβού απαιτεί διαβίβαση νευρικού ερεθίματος από τον οσφρητικό νευρικό υποδοχέα.

Η ανωμαλία στο σύνδρομο αυτό μπορεί να εντοπιστεί στην αποτυχία των αναπτυσσόμενων GnRh εκκριτικών νευρκών κυττάρων  και των οσφρητικών νευρικών κυττάρων  να μεταναστεύσουν στον εγκέφαλο από την μύτη ενώ αυτή βρίσκεται σε εμβρυικό στάδιο. Είναι πιθανό ότι οι οσφρητικοί νευρίτες μεταναστεύουν πρώτοι και ότι τα νευρικά κύτταρα που είναι υπεύθυνα για την έκκριση της GnRh ακολουθούν τις οσφρητικές νευρικές ίνες ως τον εγκέφαλo.

Στην αριστερή εικόνα επάνω,αισθητικά νευρικά κύτταρα από το οσφρητικό επιθήλιο επεκτείνουν τους νευρίτες τους στον οσφρητικό βολβό του εγκεφάλου.Στο σύνδρομο Kallman,ο οσφρητικός βολβός είναι εκφυλισμένος και αυτή η απώλεια θεωρείται επακόλουθο της έλλειψης νευριτών από τα αισθητικά νευρικά κύτταρα.Αυτή η σειρά οβελιαίων τομών του κεφαλιού σε εμβρυικά ποντίκια δείχνει την μετανάστευση των GnRh εκκριτικών νευρικών κυττάρων (με το κόκκινο χρώμα)από την περιοχή της μύτης στο τμήμα του υποθαλάμου του εγκεφάλου.Αυτή η μετανάστευση δε συμβαίνει στο σύνδρομο Kallman.

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΟΜΟΝΩΜΕΝΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΤΗΣ LH ή ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΟΥ ΓΟΝΙΜΟΥ ΕΥΝΟΥΧΟΥ

Η απομονωμένη ανεπάρκεια της ορμόνης LH(ωχρινοτρόπος ορμόνη)ή σύνδρομο του γόνιμου ευνούχου γίνεται αντιληπτή από τα ευνουχοειδή χαρακτηριστικά γνωρίσματα που είναι παρόντα σε άρρενες που έχουν προσβληθεί.Αυτά τα χαρακτηριστικά περικλείουν μια προεφηβική κατανομή και πυκνότητα των σωματικών τριχών,χαμηλή μυοσκελετική ανάπτυξη χωρίς να έχει γίνει οστέωση του συζευκτικού χόνδρου στο όριο διάφυσης-επίφυσης .Ατομα με ανεπάρκεια της FH συχνά έχουν μεγάλους όρχεις αλλά ποικίλα δυτερογενή σεξουαλικά χαρακτηριστικά με ή χωρίς γυναικομαστία.Το σύνδρομο του γόνιμου ευνούχου προκαλείται από δυσλειτουργία κυρίως της υπόφυσης αλλά και του υποθαλάμου.

Άνδρες με σύνδρομο του γόνιμου ευνούχου μπορεί να έχουν φυσιολογικά επίπεδα της ορμόνης FSH(θυλακιοτρόπος ορμόνη) αλλά χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα του αίματος της ορμόνης LH και της τεστοστερόνης.Η χορήγηση χοριακής γοναδοτροπίνης(HCG)θα προκαλέσει μια αύξηση στα επίπεδα της τεστοστερόνης αλλά δοκιμή με κλομιφενικό κιτρικό άλας(έναν διεγερτικό παράγοντα για την παραγωγή της ωχρινοτρόπου ορμόνης)δε θα προκαλέσει θεαματική αύξηση των επιπέδων της FH στο αίμα. .Πάσχοντες άρρενες μπορεί να έχουν  αρκετή LH ώστε να προκαλέσουν την παραγωγή σπερματοζωαρίων,αλλά δε διαθέτουν αρκετή τεστοστερόνη ώστε να ολοκληρώσουν την ανάπτυξη  των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου δηλαδή για την αρρενοποίηση.Ο λόγος που δε διαθέτουν αρκετή τεστοστερόνη είναι ότι το σύνδρομο χαρακτηρίζεται και από περιορισμένη έλλειψη της γοναδολιβερίνης που είναι υπεύθυνη για την έκκριση της τεστοστερόνης από τα κύτταρα Leydig.Η μεγάλη ανάπτυξη των όρχεων οφείλεται σε σπερματογόνους σωλήνες που εντιδρούν στην επίδραση της FSH.Θεραπεία με χοριακή γοναδοτροπίνη μπορεί επιτυχώς να επιφέρει ολοκληρωμένη αρρενοποίηση και σπερματογένεση σε άνδρες με μερική ανεπάρκεια της ορμόνης.

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗΣ ΕΝΔΕΙΑΣ ΤΗΣ  ΘΥΛΑΚΙΟΤΡΟΠΟΥ ΟΡΜΟΝΗΣ(FSH)

Στο σύνδρομο αυτό που είναι εξαιρετικά σπάνιο η αρρενοποίηση  γίνεται φυσιολογικά.Το μέγεθος των όρχεων καθώς και τα επίπεδα των ορμονών FH και τεστοστερόνης είναι επίσης φυσιολογικά.ο αριθμός των σπερματοζωαρίων ποικίλλει από μηδέν σε πολύ λίγα(αζωοσπερμία και ολιγοσπερμία αντίστοιχα) .Τα επίπεδα της θυλακιοτρόπου ορμόνης(FSH) στο πλάσμα του αίματος είναι χαμηλά και δεν αυξάνονται με χορήγηση γοναδολιβερίνης(GnRh).Μια απάνια αιτία του φαινομλένου είναι μετάλλαξη στη β υπομονάδα του γονιδίου της θυλακιοτρόπου ορμόνης που οδηγεί σε λειτουργικά προβλήματα αυτής.

Γεννετική νευροσυμπεριφορική παθολογική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από στρογγυλεμένο πρόσωπο,χαμηλό μέτωπο,χαρακτηριστικά αμυγδαλωτά μάτια που αλλοιθωρίζουν,υπογοναδισμό,υποτονία,ακόρεστη όρεξη που οδηγεί σε παχυσαρκία,διανοητική καθυστέρηση.

Αίτια

Το σύνδρομο προκαλείται από την απουσία των ζωνών 11-13 στο μακρό σκέλος q του χρωμοσώματος 15 που είναι πατρικής προελεύσεως.Στο 70-80% των περιπτώσεων οι περιοχές λείπουν εξαιτίας κάποιας διαγραφής ή αφαίρεσης.Συγκεκριμένα γονίδια αυτής της περιοχής φυσιολογικά δεν εκφράζονται στο χρωμόσωμα  που είναι μητρικής προέλευσης έτσι ώστε για να είναι φυσιολογική η ανάπτυξη πρέπει να εκφραστούν στο πατρικό χρωμόσωμα.Όταν αυτά τα πατρικής προέλευσης γονίδια απουσιάζουν ή δε λειτουργούν σωστά έχουμε φανότυπο Prader-Willi.Όταν αυτή η ίδια χρωμοσωμική περιοχή λείπει από το μητρικό χρωμόσωμα τότε έχουμε το σύνδρομο του Angelman.Τα γονίδια που βρίσκονται στην Prader-Willi χρωμοσωμική περιοχή αποκωδικοποιούν την Ν-ριβονουκλεοπρωτεϊνη (SNRPN)που εμπλέκεται στην διαδικασία της μεταγραφής της γεννετικής πληροφορίας στο mRNA .

Συμπτώματα

Το σύνδρομο χαραχτηρίζεται στη γέννηση από έλλειψη αυθόρμητων κινήσεων και προστατευτικών αντανακλαστικών δίνοντας έτσι την εντύπωση σοβαρής εγκεφαλικής βλάβης.Απόλυτη υποτονία μπορεί να προκαλέσει ασφυξία.Τα αντανακλαστικά της κατ’αποσης και του θηλασμού είναι μειωμένα ή απουσιάζουν.Ελαττωματική θερμορυθμιστική ικανότητα και υπογοναδισμός με κρυψορχία εμφανίζονται επίσης. Η έλλειψη αντανακλαστικών εξαφανίζεται σταδιακά και με την πάροδο του χρόνου η εικόνα βελτιώνεται.Τα πάσχοντα παιδιά έχουν μια ακόρεστη όρεξη για φαγητό και κάνουν ο,τιδήποτε για να το αποκτήσουν .Αυτό οδηγεί σε παχυσαρκία  που μπορεί με τη σειρά της να προκαλέσει αναπνευστική και καρδιακή ανεπάρκεια ή και θάνατο.Η διανοητική ανάπτυξη  είναι μικρή και σπάνια ο δείκτης ΙQ ξεπερνάει το 80.Συγκεντρωτικά τα κυριότερα συμπτώματα είναι:

§                υπογοναδισμός

§                κρυψορχία

§                μικρό πέος

§                διανοητική στέρηση

§                μικρά άκρα σε σχέση με το σώμα

§                ταχεία πρόσληψη βάρους ακόρεστη όρεξη,σφοδρή επιθυμία για φαγητό

§                χαρακτηριστικά αμυγδαλωτού σχήματος μάτια

§                χαμηλό πρόσθιο κρανίο

§                παθολογική παχυσαρκία

§                σκελετικές ανωμαλίες

§                μυική νεογνική υποτονία

Το σύνδρομο οφείλεται σε υπολειπόμενο αυτοσωμικό γονίδιο.