Αζωοσπερμικός παράγοντας : δεν αποτελείται από ένα γονίδιο

Μία πρώιμη σημαντική ανακάλυψη ήταν ότι οι αζωοσπερμικοί άνδρες είχαν ελλείψεις στο μακρύ σκέλος του Υ χρωμοσώματος, υπονοώντας ότι μία μη εμφανείς αρχικά γενετική ανωμαλία μπορεί να ήταν υπεύθυνη σε ορισμένες περιπτώσεις . Αυτό οδήγησε στην θεώρηση ενός τόπου που κωδικοποιεί τον παράγοντα αζωοσπερμίας ,σε αυτήν την περιοχή του Υ χρωμοσώματος, ενός γονιδίου απαραίτητου για την φυσιολογική παραγωγή σπερματίδων. Αυτή η περιοχή έχει χαρτογραφηθεί στο Υq11.23 στο διάστημα 6 περιλαμβάνοντας 5 εκατ. ζεύγη βάσεων . Πρόσφατες έρευνες που στόχευαν στην χαρτογράφηση αυτού του γενετικού τόπου σε αζωοσπερμικούς άνδρες με μικρότερες ελλείψεις στο Υ χρωμόσωμα περιέπλεξαν την εικόνα σημαντικά και προτείνουν ότι αντί για ένα γενετικό τόπο πρέπει να αποδεχθούμε την ύπαρξη τριών ασυνεχών περιοχών του μακρού σκέλους του Υ χρωμοσώματος οι οποίες είναι υπεύθυνες για την ανδρική γονιμότητα. Αυτές οι περιοχές αποκαλούνται ΑΖFa-b-c. Υποψήφια γονίδια έχουν απομονωθεί για τις περιοχές AZFa  AZFb  AZFc.

DAZ: Της ακόμη γονίδιο υποψήφιο για τον αζωοσπερμικό παράγοντα

Πιο πρόσφατα δύο άλλα υποψήφια γονίδια για την περιοχή του αζωοσπερμικού παράγοντα απομονώθηκαν για το Υ χρωμόσωμα . Μολονότι διαφορετικής αλληλουχίας από το RBM  τόσο το DAZ όσο και SPGY κωδικοποιούν πρωτεΐνες με παρόμοια μοριακή δομή , με απλό μοτίβο αναγνώρισης RNA και εσωτερικώς επαναλαμβανόμενη αλληλουχία . Αρχικά το DAZ γονίδιο θεωρήθηκε ότι ήταν ένα γονίδιο ενώ το SPGY γονίδιο με πολλαπλά αντίγραφα . Τώρα είναι βέβαιο ότι και τα δύο είναι μέλη της της οικογένειας γονιδίων , η οποία εντοπίζεται στο ακραίο τμήμα του Υ χρωμοσώματος  στην ευχρωματίνη σε μία περιοχή που ανταποκρίνεται στο  AZFc . Η καλύτερη εκτίμηση για τον αριθμό των γονιδίων σε αυτήν την οικογένεια είναι 6-10 . Αυτή η περιοχή του Υ χρωμοσώματος λείπει στο 4-13% των περιπτώσεων ασθενών σε κλινικές γονιμότητας που παρουσιάζουν είτε αζωοσπερμία είτε βαριά ολιγοσπερμία .

Αυτή η συχνότητα των εξ’αρχής (de novo) ελλείψεων είναι η υψηλότερη που έχει  αναφερθεί για οποιαδήποτε  περιοχή του ανθρώπινου γονιδιώματος και πιθανότατα αντανακλά  τα δομικά χαρακτηριστικά του DNA ή της χρωματίνης σε αυτή την περιοχή του Υ χρωμοσώματος . Η ύπαρξη ολιγοσπερματικών ανδρών με DAZ / SPGY ελλείψεις υπονοούν ότι αυτά τα γονίδια δεν είναι απολύτως απαραίτητα για την ολοκλήρωση της σπερματογένεσης , ένα συμπέρασμα που ενισχύεται από την παρατήρηση ότι τουλάχιστον ένα άνδρας με ελλείψεις για DAZ / SPGY είχε υιό ο οποίος κληρονόμησε την μικροέλλειψη . Το γεγονός ότι ο υιός ήταν αζωοσπερμικός προϋποθέτει ότι και άλλοι παράγοντες μπορεί να επηρεάζουν την έκφραση της της έλλειψης . Αυτή η θεωρία θα ήταν σύμφωνη με την μεγάλη ποικιλία φαινοτύπων που παρατηρούνται μετά από ιστικές αναλύσεις όρχεων σε άνδρες με ελλείψεις στο AZFc  .

Λειτουργίες των RBMp και DAZp

Η RBMp είναι μία πυρηνική πρωτεΐνη , και πιθανολογώντας μπορούμε να πούμε ότι όπως και η  hnRNPG , μπορεί να διαδραματίζει ρόλο στην συρραφή του RNA. Στην  περίπτωση του DAZL το συγγενικό του Boule που εντοπίζεται στην δροσόφυλλα είναι απαραίτητο για την ολοκλήρωση της μείωσης , υπονοώντας ότι μόρια RNA  κωδικοποιούν πρωτεΐνες οι οποίες είναι απαραίτητες στην μείωση. Το γονίδιο Boule εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 2 σε κύτταρα της δροσόφυλλας  και πιστεύεται ότι είναι το  πατρικό γονίδιο του γονιδίου DAZL το οποίο εμφανίσθηκε στα πρώτα αρθρόποδα 120 με 200 εκατομμύρια χρόνια πριν. Οι  πρωτεΐνες που προσδένουν RNA είναι ακόμη απαραίτητες για τον μεταφραστικό έλεγχο στην σπερματογένεση, στην οποία mRNA συνθέτονται  και στην συνέχεια προετοιμάζονται για μετάφραση σε ακόλουθο στάδιο στην επιμηκυνόμενη σπερματίδα, η οποία είναι μεταγραφικά ανενεργή. Μία πιθανότητα περαιτέρω ,που υπαγορεύεται από τις δομικές ομοιότητες αυτών των πρωτεϊνών που προσδένουν   RNA και του εύρους των φαινοτύπων που παρατηρούνται σε ασθενείς με όμοιες ελλείψεις, είναι ότι αυτές οι πρωτείνες μπορεί να εμφανίζουν σε κάποιο βαθμό λειτουργική αλληλοκάληψη. Συνέπεια των παραπάνω μπορεί να είναι το γεγονός ότι η επίδραση μίας έλλειψης για παράδειγμα  DAZ/SPGY     μπορεί να εξαρτάται από τα αλληλόμορφα  DAZL ή RBM τα οποία είναι παρόντα στα άτομα.

Ποντίκια με ομόζυγες ελλείψεις για δύο γονίδια BMP8B και  dhh  ,που κωδικοποιούν σηματοδοτικά μόρια , εμφανίζουν συμπτώματα υπογονιμότητας ως αποτέλεσμα της απουσίας ή διακοπής ανάπτυξης των σπερματικών κυττάρων. Αυτά τα ποντίκια είναι κατά τις υπόλοιπες λειτουργίες τους φυσιολογικά, αποδεικνύοντας ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ των κυττάρων είναι απαραίτητη για την φυσιολογική σπερματογονική ανάπτυξη. Το γονίδιο  BMP8B εκφράζεται και εκκρίνεται σε χαμηλά επίπεδα στην εφηβεία στα σπερματογόνια και μετά σε αρκετά υψηλότερα επίπεδα στις στρογγυλές σπερματίδες στους όρχεις των ενηλίκων. Το εν λόγω γονίδιο πιστεύεται ότι συμμετέχει σε αυτοκρινείς αλληλεπιδράσεις μεταξύ των σπερματικών κυττάρων και σε μικρής εμβέλειας παρακρινείς αλληλεπιδράσεις μεταξύ σπερματικών κυττάρων και κυττάρων  Sertoli. Σε αντίθεση η dhh εκκρίνεται από τα  κύτταρα Sertoli στα πρώιμα στάδια της εμβρυογένεσης μέχρι την ενηλικίωση και πιστεύεται ότι μεσολαβεί στην αλληλεπίδραση μεταξύ κυττάρων  Sertoli και κυττάρων Leydig.